La recherche d’une relation entre la concentration du medicament et des effets pharmacologiques engendres sur divers modeles experimentaux reste indispensable.
Quantification de l’effet pharmacodynamique
Ehrlich et Langley depuis votre siecle constataient deja l’existence d’une relation entre la dose administree et l’effet obtenu, Clark developpa l’hypothese en fonction de laquelle l’interaction medicament-recepteur reste une reaction reversible gouvernee via la loi d’action de masse. Selon cette theorie de l’occupation des recepteurs, l’effet pharmacodynamique du medicament est proportionnel au nombre de recepteurs occupes (figure 1) :
Figure 1 : Theorie de l’occupation des recepteurs
Selon une telle theorie plus la capacite de fixation, appelee affinite, de M sur R est elevee plus l’equilibre reste deplace par la droite et l’effet pharmacologique qui en resulte reste important. Cette theorie neglige les mecanismes cellulaires d’amplification et le caractere multifactoriel d’la reponse. Si M active le recepteur c’est un agoniste.
Si M n’active jamais le recepteur c’est votre antagoniste
Figure 2 : Relation concentration – effet
La representation graphique (figure 2) de l’evolution de l’effet en fonction du logarithme une concentration est une courbe appelee sigmoide (la relation est une hyperbole Quand l’effet reste exprime par rapport i la concentration – et non de le logarithme).
Notre partie mediane de la sigmoide peut etre assimilee a une droite dont la pente est l’une des caracteristiques de cette branche d’une molecule, le plateau apparai®t comme l’effet maximum : Emax, pouvant etre obtenu.
La concentration entrainant 50 % de l’effet maximum definie Notre concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caracterise la puissance en molecule
J’ai relation concentration – effet d’un agoniste est definie par la puissance, la pente et le Emax.
Notion d’agoniste
L’amplitude de l’effet (Emax) n’est pas identique Afin de l’ensemble des molecules se fixant dans 1 recepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activite intrinseque a (alpha, figure 1) .
Figure 1 : Activite intrinseque alpha ou a
Notion d’antagoniste
Quelques types d’antagonistes peuvent etre definis suivant les caracteristiques des courbes concentration – reponse obtenues :
– Antagonistes competitifs single muslim comment ca marche reversibles ou surmontables : ils ne modifient nullement la nature et la reactivite du recepteur, une augmentation d’la concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique anterieure, l’activite intrinseque n’est gui?re diminuee ; la courbe reste deplacee par la droite au regard de la concentration de l’antagoniste ainsi que sa puissance (figure 1).
Figure 1 : Antagoniste competitif
La puissance tout d’un antagoniste competitif reversible reste quantifiee via le pA2 defini tel le logarithme negatif d’la concentration de l’antagoniste qui necessite le doublement d’la concentration de l’agoniste concernant maintenir le meme effet. Plus le pA2 est eleve plus l’antagoniste reste puissant.
– Antagonistes irreversibles ou insurmontables (non competitifs) : ils se lient au recepteur ou via votre nouvelle site (effet allosterique) avec une tres forte affinite ou avec liaison covalente , ils vont pouvoir aussi agir par d’autres mecanismes biochimiques. Une augmentation d’une concentration d’agoniste ne va permettre pas de « surmonter » l’antagonisme, la quantite de recepteur accessible concernant l’agoniste reste moindre. Il y a diminution de l’affinite et baisse de l’activite maximale de l’agoniste (figure 2).
Figure 2 : Antagoniste non competitif sans recepteurs de reserve
S’il existe des recepteurs de reserve au tissu etudie, l’antagoniste non competitif entraine un glissement une courbe par la droite aux faibles doses puis une diminution de l’effet maximum Quand l’integralite des recepteurs de reserve sont occupes (figure 3).
Figure 3 : Antagonisme non competitif avec recepteurs de reserve
– Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molecules s’opposent a l’effet d’un ligand agoniste en agissant sur une d’autres de recepteurs ou systemes modulant l’effet de la stimulation du recepteur etudie. Notre courbe concentration – effet reste deplacee vers la droite, le Emax et J’ai pente paraissent le moins rarement modifies.
Interaction agoniste complet – agoniste partiel En presence d’un agoniste complet , un agoniste partiel se comporte comme un antagoniste competitif, la courbe concentration-reponse reste deplacee vers la droite (figure 4).
Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel
Notion de synergie additive ou potentialisatrice
Afin d’obtenir une synergie d’action, on va pouvoir assoocier quelques principes actifs ayant des mecanismes d’action identiques ou, plus souvent, divers.